1. Charakterisierung Endometriose-assoziierter Nervenfasern und ihre Eigenschaften

Die Endometriose ist eine Östrogen-abhängige, chronisch-entzündliche gynäkologische Erkrankung, die mit einer ausgeprägten Schmerzsymptomatik verbunden ist. Wir konnten zeigen, dass Nervenfasern in unmittelbarer Nähe zu  Endometrioseläsionen vorkommen. Das Nervensystem nimmt Einfluss auf die Pathogenese chronisch entzündlicher Erkrankungen. Das sympathische Nervensystem übt dabei  eine entzündungshemmende Wirkung aus, während das sensible Nervensystem Entzündungsprozesse, durch eine Stimulation von Immunzellen, fördert. Dies spiegelt sich in einer reduzierten Dichte von sympathischen Nervenfasern und einer erhöhte Dichte der sensiblen Nervenfasern im entzündlich alteriertem Gewebe wider. Diese Veränderungen reichen auch bis in die visuell Endometriose-freien Regionen. Das Nervensystem scheint daher eine wichtige Rolle in der Schmerzpathogenese der Endometriose zu haben. In laufenden Projekten werden die Endometriose-assoziierten Nerven weiter charakterisiert.

Projekte

  • Untersuchungen zur sensiblen und sympathischen Innervation mit Neurotransmitter-Expressions-Analyse in verschiedenen Manifestationen der Endometriose
  • Die Rolle von Calcium-bindenden Proteinen bei der Endometriose
  • Rolle der Vanilloid-, Serotonin- und μ-Opioid-Rezeptoren in den Schmerzleitung und Verarbeitung bei Endometriose
  • Untersuchungen zur Expression der verschiedenen Östrogenrezeptoren in Nervenfasern
  • Untersuchungen der peripheren Sensitivierung von Schmerzfasern
  • Chronisch entzündliche Reaktionsabläufe in Endometrioseläsionen
  • Neurogene Inflammation

2. Neuromodulatorische Eigenschaften der Endometriose

Nervenfasern scheinen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Endometriose-assoziierten Schmerzen zu spielen während die Endometriose selbst in der Lage zu sein scheint das Nervensystem zu modulieren. Wir konnten zeigen, dass Neurotrophine wie NGF von endometrioiden Stroma- und Epithellzellen synthetisiert werden und somit in die Peritonealflüssigkeit gelangen. Endometrioseläsionen und Bauchfellflüssigkeit lösen Neuro-immunmodulatorische Effekte aus. Diese Mechanismen sind sehr komplex und setzten ein Zusammenspiel mehrerer Faktoren vorraus.  Die veränderte Nervenfaserdichte, mit einem Überwiegen an sensiblen, proinflammatorischen Neurotransmittern sowie eine dauerhafte Aktivierung von Nozizeptoren durch vermehrtes Auftreten von immunkompetenten Zellen und deren Zytokinen und Neurotrophinen scheinen zu einer verstärkten Immunantwort zu führen, die wiederum zu einer dauerhaften  Hypersensibilisierung und Hyperalgesie in Endometriose-Patientinnen führt.

Projekte

  • Charakterisierung der Neurotrophinen (NGF, BDNF, NT-3/4/5) in peritonealen Läsionen und Peritonealflüssigkeit
  • Interaktion von Neurotrophinen und pro-inflammatorischen Zytokinen mit Nervenfasern in Endometrioseläsionen
  • In-vitro-Analyse der neuromodulatorischen Faktoren (wie Neurotrophine, Östrogen und Semaphorine) mittels Hühner- embryonalen Ganglien und neuronalen Zellkulturen
  • Schmerztest in einem Endometriose-Maus-Modell

3. Endometriose-assoziierte Muskelzellen

Ein weiterer Fokus unserer Forschung liegt in der Charakterisierung von Endometriose-assoziierten Muskelzellen in peritonealen Endometrioseläsionen, in Nabelendometriosen sowie in Adenomyosis uteri. Die Bedeutung von Endometriose-assoziierten Muskelzellen ist noch unbekannt. Erstmals konnten wir Oxytocin-Rezeptor (OTR)-positive Muskelzellen in peritonealen Endometrioseläsionen nachweisen. In weiteren Arbeiten konnten wir Daten zeigen, die einen metaplastischen Ursprung dieser Muskelzellen belegen. Dies ist insbesondere für das Verständnis der Pathogenese der Erkrankung von Bedeutung und kann zudem auch ein wichtiger Faktor in der Schmerzentstehung sein. So sind Schmerzsensationen, die über eine Kontraktion peritonealer Muskelzellen ausgelöst werden, durchaus vorstellbar. Der Nachweis morphologischer Strukturveränderungen in der myometrialen Architektur der von Adenomyosis betroffen Uteruswand verdeutlichen ferner die kontraktile Dysfunktionsstörung von Patientinnen mit Adenomyosis. Interessant war ferner die Beobachtung, dass der Übergang der Basalis in das angrenzende Myometrium bei Patientinnen mit Adenomyose im Vergleich zu Patientinnen ohne Adenomyose sehr unregelmäßig war, was die aktuelle Theorie der basalen Ruptur infolge einer Hyperperistaltik unterstützt. Der OTR ist an der Koordination der uterinen Peristaltik involviert und stellt somit einen Ansatz in der spezifischen Therapie der Dysmenorrhoe durch einen entsprechenden Inhibitor dar.

Projekte

  • Charakterisierung von Endometriose-assoziierten Muskelzellen und deren Eigenschaften
  • Untersuchungen zur Endometriose-assoziierten Muskelzellinduktion
  • Ultrastrukturelle Analyse der Basalis
  • Genexpressionsanalyse Endometriose-assoziierter Muskelzellen

4. Ausbreitungsmechanismen über den Lymphweg mit Lymphknoten-Endometriosen

Warum und wie es zur Ansiedlung von Endometrium-artigen Gewebe ausserhalb der Gebärmutterhöhle kommt ist nach wie vor nicht geklärt. Ein Mechansimus könnte die Verschleppung der Zellen auch über die Lymphabflusswege sein. An der Charité gelang erstmals der Nachweis einer lympathische Ausbreitung von Endometriosezellen über die Lymphabflusswege. Es konnten erstmals Endometrioseläsionen in pelvinen Sentinel-Lymphknoten gezeigt und hinsichtlich ihrer klinischen Bedeutung analysiert werden. Es folgte eine systematische Analyse zum Vorkommen von Endometriosezellen auch in zufällig entnommen Lymphknoten. Nodale Endometrioseläsionen kommen mit einer Inzidenz von 33% vor, zudem sind in bis zu 83% freie disseminierte Endometriosezellen in Lymphknoten vorliegend. Möglicherweise ist dies ein wichtiger Hinweis auf eine immunologische Störung im Sinne eines fehlerhaften Abbaus dieser Zellen in den Lymphknoten. Passend zum Vorkommen von Endometriose in Lymphknoten konnten weiterhin Lymphangiogenesemechanismen in Endometrioseläsionen dargestellt werden. Ein ganz neuer Aspekt in der Pathogenese der Endometriose, der gut zu den entzündlichen Mechanismen passt und weiterführende Untersuchungen verdient.

Projekte

  • Untersuchungen zum Vorkommen von Endometriosezellen in Lymphknoten von Patientinnen mit Endometriose
  • Untersuchungen der Lymphangiogenese bei Endometriose
  • Charakterisierung von Invasionsfaktoren

Alle Fotos: S. Mechsner

Kontakt

Endometriosezentrum Charité – Universitätsmedizin Berlin

Leitung Prof. Dr. Sylvia Mechsner

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CharitéCentrum Frauen-, Kinder- & Jugendmedizin mit Perinatalzentrum & Humangenetik CC 17

Klinik für Gynäkologie

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